直接胆红素升高的原因主要有溶血性黄疸、肝细胞性黄疸、胆道梗阻以及一些非病理性的因素，比如剧烈运动、过度饮酒、过度疲劳、药物使用不当等等。
胆红素分为直接胆红素和间接胆红素，而直接胆红素又被称为结核胆红素。在正常情况下，间接胆红素会被肝细胞摄取并转化为直接胆红素，随着胆汁排泄到肠道。如果肝细胞的合成状态出现异常或者胆汁排泄过程受阻，胆红素在胆汁内引起反流，重新被肝脏吸收，就会引起直接胆红素升高。
引起直接胆红素升高的常见原因主要有：①胆道阻塞：是直接胆红素偏高的最主要的原因。例如胆道结石或胆道肿瘤引起的胆道梗阻，胆汁不能顺利排泄，症状较轻时会引起胆道排出不畅，症状严重时会出现阻塞性黄疸。②肝细胞性黄疸：肝细胞如果出现病理变化会导致其合成转化间接胆红素的能力下降，同时还会严重影响到已合成的直接胆红素的排泄，例如病毒性肝炎会使直接和间接胆红素均升高，造成肝细胞性黄疸。患者往往需要进行抗病毒和保肝、护肝等相关治疗。③溶血性黄疸：溶血性黄疸会导致间接胆红素升高，会使肝脏的转化能力超负荷，生成的直接胆红素就会增高。④一些非病理性因素：例如剧烈运动后、过度疲劳、过度饮酒、不当药物使用后也可以造成直接胆红素偏高，患者经休息调整后可自行恢复。